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甲时是什么时辰(甲时)

甲时是什么时辰(甲时)

生前争讼离婚,死亡赔偿金如何分配?

鲁法案例【2023】454

(图源网络 侵删)

妻子以感情破裂、双方未共同生活等理由与丈夫争讼离婚,法院判决不准予离婚1个月后,丈夫遭遇车祸并于5个月后医治无效身亡。妻子要求分割死亡赔偿金,应当如何分配?

案情简介

徐某与吴某甲于2020年4月27日登记结婚,双方均系再婚,吴某乙、吴某丙系吴某甲与前妻所生子女。2021年10月20日,徐某诉至法院,请求与吴某甲离婚。徐某在该案审理过程中诉称:其与吴某甲经人介绍相识,婚前了解不深,未建立良好的感情基础,二人婚后经常为家庭琐事争吵,吴某甲多次对其实施家庭暴力;因徐某要照顾读初二的儿子,所以一直与吴某甲处于分居状态。法院于2021年11月23日作出民事判决认为,徐某以感情破裂为由起诉离婚,但吴某甲认为双方尚有感情,不同意离婚,故对徐某要求离婚的诉讼请求未予支持,判决不准徐某与吴某甲离婚。

2021年12月20日11时许,案外人朱某与吴某甲发生交通事故,造成吴某甲受伤,后于2022年4月13日因医治无效死亡。法院于2022年10月28日作出的(2022)鲁0112刑初xx号刑事附带民事判决中,对徐某、吴某乙、吴某丙应获赔的医疗费、丧葬费、死亡赔偿金等作出认定,其中,确认徐某、吴某乙、吴某丙应获死亡赔偿金847188元。徐某、吴某乙、吴某丙就死亡赔偿金的分割问题产生争议,徐某认为,其与吴某甲系夫妻关系,其本人系残疾人,无劳动能力及其他生活来源,应当得到适当照顾,要求分得死亡赔偿金的40%。该赔偿金暂存于法院账户中,需以本案判决结果作为分割的依据。

法院审理

法院经审理认为,徐某曾起诉与吴某甲离婚,并在该离婚案件中陈述与吴某甲感情破裂、分居生活等情形,结合吴某甲发生交通事故后均由吴某乙、吴某丙照料并支出各项费用的相关事实,可以认定,徐某虽在吴某甲死亡时与其存在夫妻关系,系应当分得死亡赔偿金的近亲属,但吴某甲生前与徐某的生活紧密程度、依赖程度相对于吴某乙、吴某丙显然较低,对于死亡赔偿金,徐某应予少分。关于徐某主张依赖吴某甲扶养的问题,(2022)鲁0112刑初xx号刑事附带民事判决对徐某主张的被扶养人生活费、吴某甲误工费的诉讼请求均未予支持,对徐某依赖吴某甲扶养的事实未予确认,同时,现有证据均无法证实吴某甲具有收入来源,结合徐某与吴某甲分居生活的事实,两人不具有紧密的生活依赖关系,无法合理推断徐某依赖吴某甲扶养的事实,故对徐某的该项主张不予认可。徐某主张分得死亡赔偿金847188元的40%计338875.2元,无事实及法律依据,法院不予支持。综合本案情况,酌情支持徐某分得死亡赔偿金10万元。

徐某不服一审判决,上诉至二审法院,二审维持原判。

法官说法

死亡赔偿金并非遗产,死亡赔偿金系受害人死亡后赔偿义务人支付受害人近亲属的财产损失,属于死者近亲属共有,在分配时,应秉承公平原则,按照家庭共同生活的紧密程度、依赖程度等进行合理分配,而不应简单的平均分配。

转自:历城法院

来源: 山东高法

养生十二时辰 张宏超 李志强

养生十二时辰

张宏超 李志强

午时,睡好子午觉

11点到下午1点,心经当令。《素问·灵兰秘典论》说:“心者君主之官,神明出焉。”心居五脏之首,主血脉,主藏神,它能推动全身血液的运行,同时能够主宰人体脏腑组织的一切生理活动。“故主明则下安,以此养生则寿……主不明则十二官危,使道闭塞而不通,形乃大伤,以此养生则殃……”心在人体的重要性不言而喻。

午时是养心最佳的时机,此时自然界与人体阳气最盛,阴气始生,阴阳交接,所以应顺应天地的气机变化,睡个午觉。古人把睡子午觉叫作“盗天地之生机”,可见其意义重大。

健康提醒 高血压患者,在午时不要生气,不要暴饮,以免中风。

健康妙招 ①在午休之前,我们可以先给“心”做做按摩,取两个部位,第一是手上的大鱼际,第二是心经的神门穴(掌心向上,腕关节靠小指侧之腕横纹上)。坚持这样做,可以起到很好的养心作用。②午睡前坐在椅子上,两腿自然分开,先用右手掌拍打左腋窝15下,然后用右手拇指从腋窝顶按心经循行缓慢小拇指末端按揉,力度以舒适为宜,再用同样方法对右侧进行拍打、按揉,坚持下来,会感觉心情舒畅,更有助于午睡。

未时,揉揉小肠四腧穴

下午1点到3点,小肠经当令。《黄帝内经》有云:“小肠者,受盛之官,化物出焉。”小肠是食物消化和吸收的主要场所,将食物中的营养精微吸收,通过脾的运化滋养全身,并将消化后的糟粕传送到大肠。而这一切都是在小肠阳热的作用下完成。但现在很多人因为经常熬夜、滥用空调,导致阳气不足,小肠就会吸收不好,所以养好小肠最主要的是养好其阳气。

健康提醒 有的人每天下午两点多钟就会胸闷心慌、面红如桃花,但到医院又查不出有什么问题,其实这代表心脏的问题已经开始显现了,其中脸红是一种心火外散的现象,这个时候就需要看中医进行身体调理了。

健康妙招 养好小肠经可以在小肠经上做些按摩导引,或做些缓和的运动,比如甩甩手臂,按揉少泽(在小指外侧指甲角旁)、阳谷(手腕外侧,小鱼际根部,腕关节突起的骨头和尺骨头突起间的凹陷处)二穴。古人最常用的方法是灸关元穴(肚脐下四横指处),关元是小肠募穴,修行之人俗称丹田,常灸关元可以补充阳气,强身健体。

申时,捶捶肩背疏通膀胱经

下午3点到5点,膀胱经当令。膀胱经循行路线起于头,经过背部,下行到脚,是人体行程最长、穴位最多的经脉,主要有两大重要作用:既是人体阳气的仓库,又是人体排泄废物的通道。所以,应保持膀胱经的通畅以排毒顺畅,储备更多阳气,保持人体阳气充足。正如《黄帝内经》所说:“阳气者,若天与日,失其所则折寿而不彰。”阳气充足,人体就健康。申时也是人体记忆力、判断力最活跃的时候,所以,日常生活中可以把相对重要且耗费脑力的工作安排在这个时间段做。

健康妙招 ①经常捶捶肩背,可以帮助疏通膀胱经。②膀胱经上有两个重要而易操作的穴位,委中穴(腘窝横纹正中)和承山穴(小腿肚正中,按揉时有酸胀感的地方),按揉此二穴可以缓解疲劳,治疗腰腿酸痛。③劳宫灸天柱:先把两手掌心(劳宫穴)互相搓两三分钟,然后两手五指交叉放在脑后,捂住后颈部的天柱穴(后颈部后发际正中线上半寸,往两旁各1.3寸处:中指第二节为1寸),可疏通心经与膀胱经,起到解除疲乏的效果。

酉时,揉揉耳朵固肾气

下午5点到7点,肾经当令。《黄帝内经》上说:“肾者,作强之官,技巧出焉” “肾为先天之本”。肾藏精,主骨生髓,人体的衰老也与肾有密切关系,肾是人体最重要的器官之一。养肾最重要的就是要藏精,保持肾精充盈,肾经气血就旺盛,人就光彩照人、精力充沛。酉时是养肾的最好时间,最简单的方法就是揉耳朵。中医认为肾开窍于耳,按揉耳朵可以保护肾脏,同时耳朵上有很多反应点,现在贴耳穴、耳针等方法就源于此,所以按揉耳朵有很好的健身效果。

健康提醒 酉时饮食应少量、清淡,且饭后喝一杯温开水,不但能帮助消化和排泌,还可以清洗肾和膀胱,减少患肾结石、肾炎的概率。另外,小孩儿如果在该时间段发低烧,往往提示肾气虚损,就要引起家长注意了,建议及时中医调理。

健康妙招 ①经常按揉耳朵,但注意按揉的时候手尽量是温的,而且每次要揉到耳朵发热才有效果,尤其在申时按揉效果最佳,当然在其他时间段按揉也是很好的。②按揉涌泉穴(在脚底,中趾尖与脚跟的上1/3处),可睡前洗完脚,两手拇指点按该穴,可起到强腰固肾的效果。③提肛和叩齿,这是养肾的好方法。以上方法简便易行,贵在坚持。

戌时,按揉心包经

晚上7点到9点,心包经当令。此时气血流注于心包经,心包具有保卫心脏并能反映心脏某些功能。在中医理论中,心包代心受邪,是心脏外近身护卫。

所以要想有个好心脏,强大的心包经是必不可少的。养好心包经最简单易行的方法就是按揉心包经,心包经循行刚好就在手臂内侧正中,好记好操作。

健康提醒 心包经有个穴位叫内关穴(在腕横纹正中上三横指宽处),该穴位如有青筋凸起、扭曲、紫暗,提示心包经堵塞不畅,要注意心脏疾病发生。

健康妙招 有几个重要穴位可以经常按压以保养心包经:①内关穴(在腕横纹正中上三横指宽处),经常按压,可以安神。②劳宫穴(手握拳,中指与无名指指根之间的位置),戌时按揉这两个穴位,可以起到养心降压的作用。③天池穴(乳外1寸、前正中线旁开5寸处),按摩时,可用双手拇指或中指的螺纹面或指端适当轻缓柔和按摩两侧天池穴,对时常胸痛、胸闷的患者很是适合。④郄门穴(前臂掌侧,大约在腕横纹上5寸附近),当心脏不舒服的时候,就可以用指尖用力按压郄门穴,间断按压此穴,可缓解不适症状。当然,保持心情舒畅至关重要。

亥时,按外关、泡脚助安眠

晚上9点到11点,三焦经当令。三焦是包围在五脏六腑外的大腔隙,根据功能不同分为上中下三部分,故称三焦。中医认为三焦是人体元气、水液运行的通道,三焦通畅,人体的元气、水液才能顺利输布全身,人体的各项生理功能才能正常运行。所以亥时要顺应自然、停止活动、保持心情平静、准备睡觉,以确保三焦通畅,阴阳调和。

健康提醒 不可生气、大悲,不可狂喜,更不能在此时吵架怄气,否则极易使体内的元气紊乱,造成精神萎靡不振,可用冷水洗脸、温水刷牙,右侧卧位入睡。

健康妙招 ①按压外关穴:该穴就在手背侧,腕背横纹上三横指宽处(与内关穴正好相对),可以用一手拇指按于另一手的内关穴,其食指或中指按于外关穴,对按这两个穴位20~30 次,可有效缓解焦虑,帮助睡眠。②睡前温水泡脚,一般要保持水温在40℃以上,持续15~20分钟,最佳状态是浑身都觉得暖暖的。

中国文化讲究天人相应,人体是个小宇宙,大自然的节律在人体也有相应的反应,跟着大自然的节律去调整作息,人就会生活得更轻松而健康,反之,人体就需要消耗更多的能量且更容易出现健康问题。我们每个人要关注自己的健康,从“起居有常”做起,做到每天十二时辰生活有节,适时养生,让身体功能时刻处于最佳状态,才能抵御外界的不良影响。

(摘自《青囊·辛夷花开》 中国医药科技出版社出版 陈仁寿 主编)

解读天干(原创)

地支文明时期,即狩猎时期,古人捕猎的范围越来越大,距离越来越远,这样回家的时间越来越晚,也有可能被凶猛的野兽吃掉而永远回不来了。饥饿难奈的守家人,妇女儿童不得不试着剥食野生的稻麦菽稷的谷粒以充饥。后来又逐渐学会了种植采收。

周围凶猛的野兽已被吃光了,古人不再担心被野兽吃掉,因此轮流守卫家族也没那么严格了,但新的麻烦接连而来。刚发芽不久的幼苗经常被鸟类啄食,成熟的谷物也时常被鸟类偷食,所以守护幼苗,看守粮食成了古人的主要工作,并根据鸟类的活动规律来捕获它们,以增加肉食。

甲时(黎明),正是喜鹊起来在树上叫戛戛的时辰,并开始在田里啄食祸害小苗的时候,甲字形象喜鹊,肚皮脖子白色的,长尾巴,发音正是它的叫声。乙时,正是麻雀在房屋上叫叽叽的时辰,也是麻雀开始啄食古人凉晒的粮食的时候,乙字象麻雀形,小脑袋,大肚子,发音正是它的叫声。丙时,正是雀鹰出来猎食的时辰,丙字象雀鹰形,头小身子大,发音是雀鹰叫声的后音。丁时,正是䴔静在水边觅食的时辰,丁字象䴔䴖形,身子平,细长腿,发音是它的叫声。戊时,正是中午乌鸦闻到古人逮的猎物的气味而来偷食的时辰,戊字左偏旁厂是房子,右偏旁戈是守卫者,发音是乌鸦叫声的前音。己时,正是雕出来猎食的时辰,己外形象麻雀,但比麻雀大多了,发音正是它的嗻嗻叫声。庚时,正是(仓庚)黄鹂出来偷食古人收放的粮食的时辰,庚字的上部广是古人的粮仓,下部是古人做的防御栅栏,发音是黄鹂啄食仓顶的声音。辛时,正是隼出来猎食的时辰,辛字象隼状,长尾巴,发音是它的叫声。壬时,正是傍晚蝙蝠出来觅食的时辰,壬字形象蝙蝠飞舞状,翅膀尾巴不分,中间宽,两头小,发音是它们相互拥挤时的叫声。癸时,正是黑夜猫头鹰出来猎食的时辰,癸字的上部是猫头鹰的一双大眼睛,茫茫的黑夜,瘆人的叫声,看不见的踪影,古人认为它是一种天上的怪物,所以天在下边,发音是猎头鹰连续叫声的第一个音。

这样天干便形成了,比地支来得晚,并且少两个时辰。

五更及时辰

五更及时辰是中国古人计时单位,即把一昼夜平分为十二段,每段叫做一个时辰,一时辰等于两小时。每时八刻二十分 每刻六十分。十二个时辰从半夜十一点起算,分别以地支为名称,即子时(11—1点)、丑时(1—3点)、寅时(3—5点),依次递推。

按《周礼》,五更又称五夜,亦称五鼓,《读书纪数略》云:五更亦曰五鼓。更又读“jing”

宋王应麟《小学绀珠》注云:“夜有五更。周礼司寤氏掌夜时注;夜甲乙至戊。汉西域传,斥候之士五分,夜撃刁斗自守注:夜有五更,分而持之。汉旧仪,中黄门持五夜。司马法昬(昏)鼔四通为大鼜(cào鼓),夜半三通为晨戒,旦明五通为发昫”。

五夜之名:一更名甲夜;二更名乙夜;三更名丙夜;四更名丁夜;五更名戊夜。

五更之名及时辰,从夜七点算起,至第二日晨五点:

7---9点为一更,戌(狗)隶职,关鼓闭城;

9--11点为二更,鸣锣人定,人家入眠;

11---1点为三更,夜暗鬼出;

1--3点为四更,贼出鸡鸣;

3--5点为五更,暗鬼回归,开城门、上朝。

以上即:一更狗隶二人定,三鬼、四贼鸡示警,五更鬼归是寅卿

(五更在寅正四刻,即平旦。宋王应麟《小学绀珠》云:左传日之数十,故有十时。…位自王以下,其二为公,其三为卿)。

另:汉有三老五更官职,三公老者为三老,卿大夫老者为五更。《礼记注》:老人更知三德五事。

殷商时代,记录时间的基本单位是“日”,你知道吗?

殷商时代,记录时间的基本单位是“日”,其表现方式较为复杂

殷人对白天和黑夜的时间进行了很细密的划分

根据李宗焜先生的分析,甲骨卜辞中共有36个专门的“时称”

李先生指出:“有些时称,我们连它们所指的时间的大致范围弄不清楚,有些甚至连一点推断的线索也没有

”甲骨文字中,“日”作为“整日”的时间概念是由天干与地支表达的

董作宾先生早就说明,一个干支单位可以代表一个完整的白昼,也可以代表一个完整的黑夜

在殷人福祸观念中,干支之“日”具有“嘉”(即能带来好运)或“不嘉”的性质,因此在当时占卜和礼仪文化中其意义十分重大,在文字中的使用频率很高

干支纪日法应早于时称,呈现出商代历日的原貌

商代晚期,干支已整合为一种完整的时间循环系统:十天干与十二地支相配构成60个时间单位的循环

尽管甲骨文字中保存有不少以天干或地支一字纪日的辞例,但有一个考古发现表明,干支在早于安阳殷墟的刻辞中已互补使用

这就是1953年在郑州市二里岗西北部的考古发掘工地上采集到的一片牛肋骨,其表面刻有干支日期,即“乙丑”

从构形上来看,个别干支符号的历史很悠久

裘锡圭先生曾说过,一部分天干字跟新石器时代文化陶器上的刻画符号很相似,很可能与基本数字同样是从这些原始社会的陶符吸取过来的

例如,“+”(甲)、(乙)、“5”(己)、“I”(壬)、“X”(癸)等形体很简单,②在不同时期的或同时期而不同类的卜辞中无别,其本来的意义无法解释清楚,就是因为它们从文字产生之前的记号而得形,原来就没有任何象形基础

除了构形不明的“f”(亥),其他地支字形和部分天干字形原来是某种实物的象形

比如,“万”(酉)象酒尊之形,(申)象闪电之形,“f”(戊)和“t1”(戌)象两种斧钺类兵器

③干支符号的来源不一致,它们代表日的次序是如何选定的,尚不清楚

刘钊教授特别强调,在甲骨文中,天干地支字都只是记音符号,其字形与字义没有任何关系

根据学术界流行的看法,干支符号系统原来就是为了计算和记录日数而设计出来的,而其他功能是后来才出现的

实际情况是否如此,难以确认

但不可忽视的是,商代晚期的纪日制度围绕祖先崇拜而展开

殷人将十天干符号用作王族宗庙谥号

殷墟甲骨卜辞中较为常见的王室祖先称呼为“祖某”“妣某”“父某”“母某”等,在这种命名格式中,第一个字一般表示亲属,第二个字就是天干之一,如“祖丁”“父甲”“母辛”等

学术界早就用卜辞资料编制按即位顺序排列的商王名表

关于商代先王和先妣的日名谥号究竟是如何选定的,学术界仍存在着彼此矛盾的说法,其中主要有以生日为名、以死日为名和以葬日为名三个说法

李学勤教授早就发现,甲骨文资料保存有占卜选择日名的辞例,李教授以此为证提出,日名还是死后选定的

@最近郭静云女士对日名问题的论辩进行整理,根据她的观点,李教授的这一说法有一点需要说明:“巫师在占卜前已经过某种推测,先提出几个最吉祥的日名谥号,而后才行占卜,灵验顺吉则定,灵验不吉则再作选择

”值得注意的是,根据过去学者的统计,商人日名制,十干日名出现次数并不均等,偶数干字(乙、丁、己、辛、癸)最常用作日名

但这几个“吉祥的日名”是如何挑选的,很可能没有唯一的标准

值得注意的是,殷商文明中存在以十日为一旬的时间概念

这一纪日方法很特别,不见于其他早期文明

根据学术界普遍存在的假设,殷人特有的十日概念与后世神话中的十个日球应有一定的联系,十个天干符号很可能就是十个日球的名称,原来单独用于纪日

美国汉学家DavidKeightley早就说,祖先神是通过日名与十个日球关联的

郭静云女士同样认为,日名谥号具有宗教信仰的深层含义:殷人对日的崇拜包含死者再生的信仰,因此十日名(即神话中的十个日球的名称)在丧礼中具有关键性的作用,成为代表死者的日名,也成为祭祀他的日干

郭静云女士又进一步认为,殷人卜选祖先日名,是选择死者升天的日期,这样他们在祭祀祖先的同时,也会祭祀“与死者一起升天的十日之一”

①目前至少可以肯定,祖先的日干名与对这位祖先祭祀之日相同

常玉芝女士发现了殷墟甲骨卜辞往往用先王和先妣的日名来纪日

她在《殷商历法研究》一书中说明,“某王日”这一纪日格式在早期的宾组卜辞中已用来代替干支日期

此外,根据常玉芝女士的考察,在黄祖卜辞的时代,按周祭祭祀记录日期的方式很流行

③这种纪日方式是与干支日期同时并用的:殷人在干支日后可以记录受祭的祖先名,也可以记录祀典名说明当日是举行哪一种祀典的日子

④总之,殷商文明中,计日和纪日的方式体现出殷人与祖先神生活在同一个时间中

“日”被理解为“祭祀某位祖先的日子”,每一个时间周期被定为以先王的祭祀次序表示的祭祀周期,而祭祀用语(即祖先的日名或祀典名)被用作记时用语

因受祭的祖先及相关祀典不断增多,到了商王朝末期,对祖先的祭祀全部需要一个完整的太阳年周期

DavidKeightley教授谈到殷商时间概念时指出,与祖先崇拜相连的干支记时法比较复杂,需要专门知识,不会在农民生活中起到非常实际的作用,只有社会上层阶级才会使用

⑤干支周期与社会上层组织的模式密切关联

实际上,历法是规范和保持社会与礼制秩序的主要工具之一

在商代上层贵族的时间观念中,他们在死后世界的生活时间同样与干支周期相连

尽管时间单位在三个早期文字系统中的具体表现形式没有相似之处,但时间单位符号的用法表明,这些符号并不是单纯的记时工具,而是作为当时上层阶级记录系统的一部分,能够表达几层文化含义

我们习惯将时间视为纯粹概念性的东西,但在早期文明普遍存在的观念中,整个物质世界是被神祇力量驱动的,所有存在的都是有生命的,对于时间也是按照这种观念来理解的

早期文明之中,时间具有生命力的观念最突出地体现在古中美洲记时符号的形体和意义上

这种记时符号往往直接画作维持相关时间周期的神祇或其代表物

早期萨婆特克文字和中国甲骨文字中,记时符号在用法上存在着部分重合,即使用记时符号作为人名

萨婆特克人将人出生这一天的名称用作本人的日名,因此,大部分流传至今的记时符号的例证实际上是记名符号,其中有王室贵族的名符

随葬的陶制雕塑之中,有些是与纪日符号相对应的,几个例子可释为先王日名的三维形式

这表明日名作为祖先崇拜的一部分在丧礼中起着特殊的作用

商代社会上层阶级用记时符号记录王室祖先的名符,先王的日名是与对这位祖先祭祀之日密切相关的

一个完整的时间周期就是经过商王与王室贵族的相关祭祀活动计算和控制的

古埃及文明最初就开始通过王室的象征性行为来解释时间

古埃及纪年方法十分复杂,即通过图像直接推绘国王的行为,并与国王名符搭配在一起

这类象征性场景的主题是战事或者仪式活动,这凸显君王职责主要包括维护古国边界和内部秩序,以及维护与神祇的关系

早期中国、古埃及及古中美洲萨婆特克,在建构时间概念时以“君王”作为其核心

记时符号在表现形式或用法上将“时间”与“王权”不同程度地联系在一起

时间轮转体现在王权继承上,而君王,无论在世与否,被视为王国活力、社会秩序和繁荣的表现

甲磺酸倍他司汀治疗眩晕症的专家共识

目前眩晕疾病发病率高,但诊治困难,在这种现状下,如何更加合理使用眩晕药物,目前尚无此类专家共识。甲磺酸倍他司汀是眩晕的常用药物之一。中国医药教育协会眩晕专业委员会拟从最常见的倍他司汀入手,关注眩晕的规范化药物治疗,旨在向临床医生和药学专家等提供眩晕药物的有关信息,提高对合理用药的认识,帮助管理眩晕患者的药物使用和基于临床实践的建议。

1 专家共识的制订方法

《甲磺酸倍他司汀治疗眩晕症的专家共识》由中国医药教育协会眩晕专业委员会各位专家,在纳入现有医学科学证据的基础上,结合专家丰富的临床经验,经反复磋商讨论后形成本共识,共识中有临床推荐等级及证据分级,见表1、2。

2 理论基础

2.1 组胺能神经系统与倍他司汀 组胺是一类广泛分布于体内、具有多种生理活性的神经递质。中枢神经系统中,下丘脑的结节乳头体核(tuberomammillary nucleus,TMN)[1]中有大量组胺能神经元胞体集中分布,其发出的突起投射至中枢神经系统几乎所有的功能区,包括大脑皮质、杏仁核、纹状体、海马、黑质、视网膜和脊髓等。TMN有广泛的投射和联系系统(图1),可调节多种脑功能,如睡眠-觉醒、学习与记忆、神经内分泌、饮水摄食、感觉运动。目前已发现的组胺受体有H1、H2、H3、H4亚型[2]。中枢神经元中,H1、H2、H3受体均有表达。H1受体广泛分布于新皮层、海马、丘脑、下丘脑、杏仁核等脑区,激活该受体引起神经元兴奋[3],H2受体主要调节胃酸分泌,H3受体位于突触前膜,作为自身受体负反馈调节组胺的合成与释放,H3受体也存在于其他神经元末梢和某些细胞上,调节γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质的释放[4]。

倍他司汀是组胺H1受体弱激动剂、H3受体强拮抗剂[5],具有扩张血管作用,有促进脑干、内耳血液循环,缓解血管痉挛并减轻膜迷路积水的作用。另外,还可抗血小板聚集、预防血栓形成[6]。

2.2 组胺受体与前庭功能的关系 组胺受体影响前庭功能的可能机制有:(1)中枢觉醒水平;(2)中枢组胺的合成与释放;(3)前庭神经核兴奋性;(4)前庭神经兴奋性;(5)耳蜗微循环。

表3概述了组胺受体在前庭系统及相关脑区的分布、偶联G蛋白及下游信号转导通路、细胞功能分布以及影响前庭功能的可能作用机制[4,7-13]。

3 药理学要点

3.1 倍他司汀的药理机制 倍他司汀可通过多种途径促进前庭代偿,见图2。

3.2 甲磺酸倍他司汀和盐酸倍他司汀的区别 常用的倍他司汀药物包括甲磺酸倍他司汀〔N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸盐;分子式C8H12N2.2(CH4O3S);分子量328.41 g/mol〕和盐酸倍他司汀(N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐;分子式C8H12N2.2HCl;分子量209.12 g/mol),二者具有不同的盐化基团[14]。相比于盐酸倍他司汀,甲磺酸倍他司汀与受体(H1、H3)的结合率相对更高,且餐后用药的胃内溶解度更高[15]。甲磺酸倍他司汀与盐酸倍他司汀在临床用药适应证、安全性及不良反应等方面均相似[16]。

3.2.1 受体结合度 甲磺酸倍他司汀与盐酸倍他司汀的成盐基团(配体)不同,这也导致二者与受体相互作用的强弱有一定差别。使用Z-Dock方法对配体(甲磺酸和盐酸)与受体(H1、H3)之间的分子相互作用进行评价,甲磺酸倍他司汀在与H1和H3受体的对接模式中表现出更好的性能[17]。

3.2.2 不同pH值的溶解度 由于胃液中存在盐酸,非盐酸盐(如甲磺酸)不如盐酸盐易受普通离子效应的影响。从药物溶解度角度来看,甲磺酸盐在pH值 3~5的环境中溶解度更高,这是由于在该环境下其溶度积(Ksp)约为盐酸盐的12.5倍;甲磺酸盐相比于传统盐酸盐具有更高的溶解度并可能提供更高的生物利用度。因此,相比于餐前给药,甲磺酸倍他司汀在餐后胃液中的溶解度更高(餐后的pH值上升),药效更好[18]。

3.2.3 药代动力学研究 甲磺酸倍他司汀比盐酸倍他司汀的达峰时间更短、药物t1/2更长[15]。

3.3 甲磺酸倍他司汀剂量、疗程-效应 甲磺酸倍他司汀临床应用有很好的安全性、有效性,每日常规剂量为18~36 mg[19-20],具体的用药剂量及疗程可依据不同类型的前庭疾病、治疗目的以及患者的耐受情况制订方案,最大可达108 mg[21]。

若患者受益情况较好,可适当延长用药至6个月或1年,预防眩晕发作[19,22-24]。长期服用倍他司汀时,每隔1个月评估1次患者情况,监测药物耐受性或不良反应。

在临床应用中,甲磺酸倍他司汀存在剂量-效应、疗程-效应关系,因此增加剂量、足疗程用药可能获得更好的临床获益[16,25]。

4 临床应用

4.1 倍他司汀在各类眩晕疾病中的应用

4.1.1 倍他司汀在良性阵发性位置性眩晕(BPPV)中的应用 

推荐意见:(1)改善复位后有慢性头晕或者残留前庭症状的BPPV患者;(2)BPPV反复发作的预防性治疗。(A级推荐)

按照我国最新BPPV指南[26],BPPV主要治疗方法是手法复位,药物治疗主要是考虑BPPV可能合并其他眩晕疾病导致的内耳损害,这也跟BPPV复发有关[27],本专家共识明确指出倍他司汀可用于复位后有残存症状的患者。

根据国内外对后遗症状的分析发现,BPPV成功复位后的残留症状主要为头晕、不稳及颈部不适,且残留症状的发生率与患者复位次数有关[28-29]。多年来,国内外均有文献报道倍他司汀有缩短复位后BPPV患者残余头晕的持续时间、减轻残余头晕严重程度的作用[30-31],可单独使用[32-33]或联合其他治疗方法[34-35]。

治疗开始前评估:建议在初始治疗(手法复位)完成1周后。推荐评估手段:有条件的建议行眼性前庭诱发性肌源性电位检查(oVEMP)[36-37](B级推荐)和动静态平衡评估[38-39](B级推荐)。

治疗后:建议用药后每个月监测、复查,如功能完全恢复(oVEMP波幅对称、动静态平衡显示完全代偿,如改良感觉统合试验进入正常值)、症状完全缓解或患者不能获益(用药至3个月[31,35])则及时停药(B级推荐)。

4.1.2 倍他司汀在梅尼埃病中的应用 

推荐意见:用于预防梅尼埃病发作。常规剂量为18~36 mg/d[19-20],最大可达108 mg/d[21]。(A级推荐)

按照我国最新梅尼埃病指南[40],眩晕间歇期的治疗目的主要是控制或预防眩晕发作,除患者教育与生活治疗外,药物治疗首推倍他司汀。

还需要特别指出的是,倍他司汀对梅尼埃病的预防作用呈剂量-时长依赖效应,即强调大剂量、足疗程的药物治疗(即至少2片/次、3次/d,维持12个月),同时高剂量组发作次数最少[41]。如果高剂量3个月疗效不佳,可以将剂量提升至超高剂量(20~30片/d)[42-43]。但该作者最新的分剂量随机双盲研究表明,使用9个月后疾病发作明显得到控制,但与剂量无关[44]。然而,也有活体动物实验证明,倍他司汀对耳蜗血管纹的血流增加作用呈现剂量依赖效应[45]。因此,足疗程(每3个月评估、3~9个月)使用倍他司汀的推荐等级为A级,而大剂量使用因存在上述矛盾的证据,在梅尼埃病的治疗中推荐等级仅为B级。

用药前评估:建议在保证基础治疗(患者教育与生活治疗)的前提下,对仍在发作期的患者进行前庭功能评估后,开始维持性口服药物治疗。推荐评估手段:温度试验[46]和头脉冲试验[47-48](B级推荐);眩晕发作量表(可自行选择简单方便者)(B级推荐);动静态平衡评估[49-50](B级推荐)。耳蜗电图因其侵入性和复杂性,不适用于日常随访。

用药后每3个月复查,监测评估数据是否使患者获益[41],如6~9个月无获益,建议继续升阶治疗方案。如有明显改善,至少半年无发作,可减至常规剂量维持,直至停药。注意,每次减量或停药,均应在医生的随访和检查评估下进行。

4.1.3 倍他司汀在前庭性偏头痛中的应用 

推荐意见:鉴于对前庭性偏头痛认识的局限性,倍他司汀主要用于:(1)发作期症状控制;(2)促进前庭代偿。(B级推荐)

前庭性偏头痛是临床上常见的发作性前庭综合征之一,倍他司汀治疗前庭性偏头痛可行性仍存在争议。一方面,组胺系统在偏头痛发病机制中起到至关重要的作用,数个小样本药物临床试验已证实低剂量抗组胺药物可预防偏头痛发展,其机制被认为可能与拮抗组胺H3受体降低组胺水平及其他神经递质释放有关[51-52],而倍他司汀药理机制作用于多种组胺受体,其对偏头痛治疗潜在疗效评估尚需要相关随机对照试验支持;另一方面,前庭性偏头痛发作期存在外周性前庭系统损害的证据[53-54],且功能影像学证实前庭性偏头痛发作间期存在类似于外周前庭损害后的中枢代偿过程[55],倍他司汀具有调控外周前庭传入和促进前庭中枢代偿作用[5]。

4.1.4 倍他司汀在前庭神经炎(急性单侧前庭病)中的应用 

推荐意见:改善眩晕症状及日常生活活动能力。(A级推荐)

前庭神经炎或急性单侧前庭病是常见的急性前庭综合征。前庭神经炎治疗包括急性期使用前庭抑制剂对症处理、糖皮质激素抗炎以及前庭康复治疗(vestibular rehabilitation therapy,VRT)。倍他司汀联合VRT[56]有助于促进外周性前庭损害后中枢前庭代偿[57-58]。随机、双盲、对照研究发现,与安慰剂组相比,倍他司汀缩短了大多数单侧前庭神经切断术患者静态姿势、眼动、空间感知觉以及患者对稳定性自我评估的恢复时间,也间接证实该药物在前庭神经核水平具有调控前庭张力失衡的功能[59]。随机对照试验结果显示前庭神经炎患者使用甲磺酸倍他司汀(12 mg/次,3次/d,疗程4周)可使眩晕症状较基线减轻70%,改善日常生活活动能力评分(activities of daily living,ADL),且促进神经-耳科体征的恢复[60]。而在药物安全性方面,EudraCT(2009-013702-14)研究中对前庭神经炎患者采用较大剂量倍他司汀(144 mg/d),在4周的疗程中显示出良好的安全性和耐受性。

4.1.5 倍他司汀在血管源性眩晕/头晕中的应用 

推荐意见:(1)改善脑血流量;(2)前庭康复。(B级推荐)

倍他司汀为H1受体弱激动剂,可通过H1受体的激动作用促觉醒[61],同时对脑血管有舒张作用,以增加脑血流[59,62]。倍他司汀也是H3受体强拮抗剂,可通过对H3自身受体的拮抗作用增加组胺的合成与释放[63]。多项动物实验显示,甲磺酸倍他司汀可增加脑血流量,改善血管源性眩晕/头晕患者的眩晕症状,12 mg/次、3次/d的方案疗效更优[5,64-67]。

倍他司汀在各眩晕疾病的推荐应用见表4。

4.2 甲磺酸倍他司汀在特殊人群中的应用

4.2.1 甲磺酸倍他司汀在老年人中的应用 老年患者,尤其是慢性肝肾功能损害患者,需酌情减量服用。

4.2.2 甲磺酸倍他司汀在孕妇、哺乳期妇女及儿童中的应用 目前缺乏相关的可靠的参考文献。根据经验,儿童用药为C级推荐,证据等级Ⅴ级。孕妇及哺乳期妇女出于安全性考虑,不建议应用。

5 安全性与不良反应

推荐意见:无论常规剂量还是高剂量(108 mg/次)的甲磺酸倍他司汀治疗眩晕症,安全性与耐受良好,不良反应发生率低。(A级推荐)

倍他司汀作为梅尼埃病与其他病因所致眩晕对症治疗的主要药物,具有良好的安全性与耐受,不良反应风险发生率低,部分报道显示倍他司汀与安慰剂治疗不良反应发生率相似[19,68-71]。在一项总病例为2 254例的研究中,26例(1.15%)发生不良反应,其中偶有(0.1%~5.0%)恶心、呕吐胃肠道不良反应,偶有(0.1%~5.0%)皮疹过敏反应[69]。

特殊人群中,妊娠期暴露于倍他司汀的妇女有先天性畸形的风险[72]。

一项双盲前瞻性随机交叉研究比较发现,测试前服用倍他司汀72 mg/次、3次/d的精神运动效应与安慰剂类似,提示倍他司汀对从事驾驶等特殊人群的安全性与耐受良好[73]。

6 小结

甲磺酸倍他司汀在眩晕症的临床治疗中使用最多,但缺少规范,本专家共识就其常见的临床使用提出建议,提高对其合理用药的认识,以求规范化眩晕症患者的药物使用。另外,在控制患者眩晕症状的同时,本专家共识强调对前庭功能恢复程度的关注,并推荐将其作为复查评估的指标,以规范用药。

甲磺酸倍他司汀治疗眩晕症的专家共识编写组名单:

学术秘书:刘兴健(中国人民解放军总医院)

执笔人(按姓氏拼音排序):毕竞韬(首都医科大学附属北京同仁医院),戴晴晴(四川大学华西医院),冷杨名(华中科技大学同济医学院附属协和医院),李文妍(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院),刘鹏(陕西省人民医院),任丽丽(中国人民解放军总医院),施天明(浙江省人民医院),王乐(空军军医大学西京医院),徐雪(中山大学附属第一医院),张红鸭(深圳大学总医院),赵秀丽(哈尔滨医科大学附属第一医院),赵雪柠(山东第一医科大学附属省立医院)

作者声明:本文无利益冲突。本专家共识旨在通过制订策略、提供循证框架来帮助临床医生进行临床决策,不具法律效力。医生必须根据患者的个体情况选择最适合的治疗方案。遵守这些意见并不能确保患者在每种情况下均能获得满意的治疗效果。

参考文献略

本文来源:中国医药教育协会眩晕专业委员会. 甲磺酸倍他司汀治疗眩晕症的专家共识[J]. 中国全科医学,2023,26(29):3591-3598. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0312.(点击文题查看原文)